对Frank Donobedian来说，坐着不动是一个挑战。但在1月初的这一天，他被要求这样做三分钟。他坐在加州斯坦福大学实验室的椅子上，双手放在身体两侧，双脚放在地板上，试图控制四肢的颤抖——这是他帕金森氏症的症状。只有在180秒之后，他才会放松下来。
其他要求如下:站着不动，躺在地板上不动，在房间里走。每个人都面临着类似的难题，负责实验室的神经科学家海伦·勃朗特-斯图尔特(Helen Bronte-Stewart)密切关注着这一切。
“你正在创造历史，”她安慰她的病人。
“每个人都这么说，”这位73岁的退休教师笑着回答说。“但我什么也没做。”
勃朗特-斯图尔特说:“嗯，你的大脑是这样的。
和之前成千上万的帕金森氏症患者一样，多诺拜迪恩正在接受深部脑刺激(DBS)治疗，植入物通过向他大脑的运动区域发送电脉冲来缓解他的震颤。去年10月，斯坦福大学(Stanford)的一组外科医生将该设备的两根细线(每根线都有四个电极接点)穿过他的皮层，进入被称为丘脑下核(STN)的大脑深层区域。
但多诺贝迪安的特殊装置是全新的。2013年8月，位于明尼苏达州明尼阿波利斯市的健康技术公司美敦力公司向研究人员发布了这款产品，它是先进一代神经18新利官网多久了刺激器中的首批产品，不仅能将电流送入大脑，还能读出大脑产生的神经信号。在这一天，勃朗特-斯图尔特和她的团队暂时关闭了刺激电流，并使用设备的8个电触点中的一些来记录异常的神经模式，这些模式可能与震颤、运动缓慢和冻结有关，这些都是帕金森病的特征。
到目前为止，只有在手术中短暂暴露病人的大脑时，才能获得这些数据。但是，能够对人类患者进行长期的神经记录可能会变得越来越重要——尤其是因为研究人员正在试验使用DBS来治疗许多其他神经疾病，包括抑郁症、强迫症和图雷特综合症。乔治亚州亚特兰大市埃默里大学的神经学家海伦·梅伯格说，与帕金森病相关的神经网络相比，人们对这些疾病的了解甚至更少。像Donobedian这样的设备可以改变这一点，让科学家们开始了解不健康的神经网络在不同疾病中是如何失效的，以及DBS对大脑到底有什么影响。18新利官网多久了梅伯格说:“每种疾病都是不同的，一种方法不可能适用于所有疾病。”“新技术将使进步呈指数级增长。”
最终，勃朗特-斯图尔特补充说，工程师们可以利用新发现的关于大脑网络的知识来建造更先进的大脑植入物——这种设备可以解释它们记录的神经信号，监测它们自己的有效性，并产生个性化的治疗方案。
“这是一个令人兴奋的时刻，”她说。“这是我们第一次真正打开一扇通往大脑的窗户。”
“黑匣子”开始
DBS的起源可以追溯到20世纪60年代，当时帕金森氏症通常通过手术切除或破坏某些大脑区域来治疗。为了精确定位每个病人的哪个部位，一些神经外科医生开始试验电刺激。他们发现，向基底神经节(包括STN在内的一组结构)输送快速脉冲可以显著减少患者的颤抖。到20世纪80年代末，长期大脑刺激开始作为一种疗法出现手术的替代疗法．自那以后，DBS已被美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲监管机构批准用于治疗帕金森症和其他运动障碍，并已在10万多人中使用。
DBS背后的生物学机制仍然是一个谜，也是一个有争议的话题。“在过去的一二十年里，我们一直在猜测，”盖恩斯维尔佛罗里达大学的神经科学家迈克尔·奥肯(Michael Okun)说。“现在宣称自己确切知道这种疗法的原理还为时过早。”
然而，还是有一些线索。例如，DBS被认为没有模仿大脑中的任何自然信号。这种用于治疗帕金森病的高频脉冲以每秒130-180次的速度传输，超过了大多数自然神经通信的1 - 100赫兹频率范围。此外，每次60 - 90微秒的脉冲，DBS通常比任何神经元或神经元组产生的电流多几个数量级。
它似乎不会在大脑中产生永久性的变化，至少在应用于帕金森病时不会，而帕金森病是目前该技术最常见的目标之一。打开电流可以立即缓解颤抖和僵硬等症状。但对许多人来说，在设备关闭或电池耗尽几秒钟或几分钟后，症状就会复发——这种情况每3-5年发生一次。这种疗法也不能阻止与该疾病相关的进行性神经退行性疾病;从长远来看，患者通常会屈服于DBS无法很好地治疗的症状，比如认知能力下降。
从目前收集到的证据来看，研究人员怀疑DBS不仅仅影响电极位置的神经组织:它以某种方式破坏了在多个大脑区域反射的病理信号，破坏了它们的通信(参见“循环训练”)．
这一理论与新兴的观点相吻合，即帕金森病、抑郁症和许多其他神经精神疾病最好被理解为网络功能障碍。俄亥俄州克利夫兰市凯斯西储大学的生物医学工程师卡梅隆·麦金太尔说:“这是过去五年来流行起来的一个非常重要的认识。”事实上，在过去的一年里，它帮助启动了两项重大的神经科学努力:美国通过推进创新神经技术进行大脑研究(Brain)计划，以及欧盟的人脑计划。
例如，DBS治疗帕金森氏症的主要目标- STN -位于高度互联的大脑网络的中间，帮助个体控制他或她的运动。有一些证据当帕金森氏症破坏基底神经节中的神经元时，STN和整个感觉运动网络中的细胞群的活动变得异常同步，锁定在特定的频率上。DBS似乎可以将他们从这些活动模式中释放出来，就像一些缓解帕金森症状的药物一样。
来自新一代神经刺激器的记录准备阐明这些机制，不仅是针对帕金森病，而且随着DBS应用的扩大，也适用于精神疾病。这些数据可能有助于解决关于扩大治疗使用是否明智的担忧。纽约市威尔康奈尔医学院(Weill Cornell medical College)的医学伦理学家约瑟夫·芬(Joseph Fins)说，尽管帕金森病涉及的感觉运动网络已经被绘制得非常详细，但关于如何最好地将该技术应用于其他疾病的指导却少得多。他说:“你打算做的事情必须有生物学原理。”
但其他人认为，在人类中进行DBS的控制测试不需要等待对相关网络的完全或接近完全理解。“作为一名临床医生，这并不是真正重要的问题，”罗德岛州普罗维登斯布朗大学的精神病学家本杰明·格林伯格(Benjamin Greenberg)说。“真正的问题是:这些治疗对人们有帮助吗?他们安全吗?”
Okun补充说，与运动障碍领域不同，神经精神障碍的机制研究由于缺乏现实的动物模型而放缓。他说:“如果我们要在这些人类疾病方面取得进展，我们将不得不以非常谨慎的方式使用人类。”
放大
梅伯格已经这样做了十多年。2005年，她发表了第一批关于使用脑起搏器来缓解严重，难治性抑郁症．从那以后，她的实验主要集中在一种被称为亚属扣带的结构上，在这种结构中，代谢的升高已被证明与神经性痴呆的严重程度有关病人的抑郁．她估计，在该地区和其他地区使用脑起搏器已经成功地缓解了迄今为止报道的大约150例抑郁症患者中的40-60%的症状。但近年来，她的团队已经开始做得更好，他们使用脑成像技术绘制出密集的神经纤维网络，这些神经纤维曲折地穿过和围绕着亚属扣带，连接着学习、动机、食欲和睡眠的区域。将这些信息与在患者身上看到的效果相结合，Mayberg正在将注意力集中在电极放置的毫米级差异上，这可能导致成功或失败的差异。
她说，像勃朗特-斯图尔特正在测试的设备这样的新型植入物可能会帮助她的团队做得更好，允许研究人员实时监测患者的病情，并微调刺激脉冲以使效益最大化。她说:“对于特定的人来说，可能有一个最佳的调谐频率，但对每个人来说可能都不一样。”
创造个性化的DBS治疗方法是该领域的首要任务。就在多诺贝迪安与勃朗特-斯图尔特见面之前，他的神经学家、斯坦福大学的卡米拉·基尔班花了半个小时调整设备的刺激设置，以解决他的症状。
她利用一个短程无线电设备，在多诺贝迪安的上胸部植入一个脉冲发生器。发电机大约有一副纸牌的一半大小，它通过穿过他脖子和头皮皮肤下的绝缘电线发送电脉冲，并进入他的大脑。Kilbane在之前的一次访问中已经确定了她想要调整的电极接触子集，Donobedian已经在一夜之间停止服用补充帕金森药物，这样Kilbane就可以干净地隔离神经刺激的影响。
当她降低电压时，植入物不再能克服多诺贝迪安的颤抖，他的手和脚又开始颤抖。几秒钟之内，震动越来越大，越来越广，直到他的手臂拍在身体两侧，他的鞋子敲击着油毡地板。Kilbane再次提高电压，Donobedian的四肢平静下来，但随后他的手臂开始刺痛，这是DBS的常见副作用。在中等电压下，他的右腿停止颤抖，但另一条腿继续颤抖。
“那只左脚真顽固!”基尔班评论道。她又花了10分钟慢慢调整电压，逐渐找到一个最佳设置。即使在此之后，Donobedian可能需要在未来几个月返回进行进一步的微调。
勃朗特-斯图尔特说:“我们现在使用的DBS是有效的，但它在很大程度上是第一代。”她和其他人正在使用新的能够记录的DBS植入物作为“闭环”神经刺激器的垫脚石，这种设备可以持续跟踪个人的大脑活动，并根据需要实时自动优化设置。作为第一步，斯坦福大学的研究小组开始挖掘从多诺拜迪恩和其他患者的植入物无线下载的电记录，以找到与不同帕金森症状相关的模式。他们还在研究这些模式在不同动作的背景下会如何变化，比如坐着、站着和走路——这些数据是无法用笨重的医院机器获得的。事实上，Bronte-Stewart说，可能不只有一组“最佳”刺激参数。她说:“我们可能会发现，不同的频率范围更适合不同的功能。”
聪明的刺激
随着科学家收集的数据越来越多，一些制造商已经开始在闭环技术方面取得进展。去年11月，FDA批准了首个用于难治性癫痫的闭环植入式神经刺激器，难治性癫痫是另一种可归因于网络功能障碍的疾病。这种设备由加州山景城的NeuroPace公司制造，它可以监测神经网络的异常活动的第一个迹象——在一些患者中，这种异常活动一次又一次地起源于一个或几个“癫痫病灶”——然后用电流脉冲做出反应，防止癫痫发作。该公司首席执行官弗兰克·费舍尔解释说:“我们用刺激来破坏这种异常活动，这样它就不会被相邻的神经元捕捉到。”
但费舍尔承认，无论该设备可能用于癫痫治疗，该技术不能立即适用于其他疾病。癫痫是一种相对简单的疾病，通常由离散的异常大脑活动组成。相比之下，帕金森氏症的症状混杂在一起，会随着时间的推移而上升、下降和变化。研究人员仍在寻找帕金森氏症和其他疾病的相关神经信号，并开发所需的计算工具来跟上不断变化的症状。
去年，英国牛津大学的实验神经学家彼得·布朗(Peter Brown)报道了帕金森病闭环DBS系统的第一个实验室演示8名患者一组．布朗将患者的DBS植入物插入外部机器，只有当检测到某些异常的脑节律时，才会触发STN的刺激。与定期刺激大脑的标准DBS治疗相比，这种选择性刺激使症状改善了近30%。
布朗谈到这个庞大的实验系统时说:“它离被引入患者还有很长的路要走。”但这次演示确实提供了一个重要的证据，证明闭环概念可以治疗帕金森病。
为了加速向闭环技术的转变，美国国防高级研究计划局(DARPA)去年10月宣布了一项为期5年、耗资7000万美元的项目，以支持新型大脑刺激器的开发。作为BRAIN计划的一部分，该项目旨在培育大脑植入物，以治疗创伤后应激障碍、焦虑和创伤性脑损伤等疾病。该机构正在寻找可以监测和操纵神经活动的植入式设备，而不仅仅是一次在一个或几个位置，而是在整个神经元功能网络中。DARPA项目经理贾斯汀·桑切斯(Justin Sanchez)说，要实现这一目标，就需要开发新型小型化传感器，以及详细的大脑功能网络模型，以解释来自多个大脑区域的数据流。
其中一些模型可能最终会从肯德尔·李(Kendall Lee)等研究人员的数据中发展出来，肯德尔·李是明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经外科医生。在去年的神经科学学会会议上，他展示了一个名为Harmoni的DBS系统原型，该系统可以向大脑的一个区域输送电流，同时记录其他地方的电和神经化学反应自然http://doi.org/rvj；2013)。该项目的首席工程师凯文·班纳特(Kevin Bennet)解释说，由于大脑同时使用电信号和化学信号进行交流，监测每种类型的数据可以提供关于正在发生的事情的更完整的信息。该小组打算首先在运动障碍患者身上测试Harmoni。但是，最终，科学家们希望将化学和电子联合监测扩展到精神疾病。“这些将是最难治疗的，”班纳特说。“这些症状更难发现和量化。”
勃朗特-斯图尔特预计，第一个用于帕金森病的可植入闭环DBS设备的测试可能在五年内开始，紧随其后的是精神病学应用。目前尚不清楚多诺拜迪恩和其他目前的研究志愿者是否可以轻松升级到这些系统;这在很大程度上取决于设备的精确设计。但即使他不能直接从他所生成的数据中受益，多诺拜迪恩也很高兴参与其中。
他说:“要走到今天，总得有人给我钱。”“如果有机会让我不费太大力气就能回馈社会，我愿意帮忙。”
